近日,前哈佛醫學院皮艾羅·安維薩教授的31篇與心肌干細胞“c-kit+”相關的文章,因涉嫌偽造和篡改實驗數據被撤稿。安維薩是心肌再生領域的開創者、干細胞領域的絕對領軍人物。這一學術丑聞在各國學界引起巨大震動,各類猜測此起彼伏:對現有研究工作的否定、對未來研究前景的迷茫。事件本身對于醫學研究又意味著什么?

“事件暴露的問題 一直存在”

“哈佛撤稿事件暴露的問題一直存在,只是最近進入公眾視野。對于各類流言揣測,要有人站出來回應。”首都醫科大學附屬北京安貞醫院教授蘭峰對記者說。

2009年,蘭峰從北京大學醫學部畢業后到美國斯坦福大學深造,主要從事基于干細胞的心血管疾病轉化醫學研究。其間,他作為通訊作者或第一作者在《細胞·干細胞》《循環》《美國心臟病學會雜志》等雜志發表44篇SCI論文,累計影響因子超過400。2014年,蘭峰回國,入職北京安貞醫院,建立了該院的干細胞基礎和臨床研究技術平臺。目前,他還擔任北京市干細胞臨床研究專家委員會委員。

在蘭峰看來,安維薩是心臟干細胞研究領域教父級的專家。“可以說,在一段時期內,這個領域的八成‘江山’與他有關。”既往研究證實,心臟周邊一些細胞能轉變為心肌細胞,那心臟里原有的細胞是不是可以再生?安維薩稱,其發現了心臟里一種叫作“c-kit+”的干細胞,該細胞可再生心肌,進而治療心臟病。

不過,對于這一“發現”,學術圈一直存在小范圍的爭議。因為不少實驗室也開展了相關研究,但都沒能重復安維薩的結果。“科研圈某一領域的范圍并不大,科學家彼此之間都很熟悉,經常有一些私人交往,會聊到自己的工作進展。”蘭峰說,“有時候,安維薩實驗室的研究者會隱晦地提醒,暗示我們盡量避免使用相關的數據,因為可能有問題。”

與此同時,問題也在臨床研究中逐漸顯現。國內外涉及干細胞心臟移植的臨床試驗有幾百個,入組患者數量多達幾千人,但大部分臨床研究的結果是陰性的,有效率微乎其微。而安維薩自己開展的臨床試驗也失敗了。這意味著,“c-kit+”為代表的成體干細胞并不能再生心肌。

2013年,哈佛醫學院開始調查安維薩是否存在學術不端行為。當時,有一篇發表在《循環》的文章數據受到質疑,這篇文章是2012年安維薩與合作者約瑟夫·洛斯卡爾佐共同發表的。洛斯卡爾佐同為哈佛醫學院教授,而且是《循環》的時任主編。2014年,哈佛醫學院公布存在造假的調查結論并提出撤稿要求,美國心臟學會將這篇文章撤回。同年,《柳葉刀》也對安維薩在2011年發表的一篇已被引用近300次的論文表示“關注”。

安維薩實驗室的工作人員對相關結論也不再言之鑿鑿。比如,“c-kit+”再生心肌的概率低、“c-kit+”可以產生血管細胞等模棱兩可的說法開始出現,新發文章也不再提及此前的結論。隨之而來的是,過去支持安維薩工作的相關報道成為歷史負擔,有人硬撐,有人疏離,引起學術分裂。

最近,《新英格蘭醫學雜志》宣布對安維薩實驗室于2011年發表的一篇研究論文撤稿,同時對其在2001年和2002年發表的兩篇文章表示“關切”,稱其“數據可能并不可靠”。據了解,從2001年起,安維薩在紐約大學時就發表了相關文章,累計超過140篇。有知情人稱,這些文章中一半可能存在數據問題。

“前沿科學歷來是 學術造假重災區”

“鑒于安維薩在領域里的地位,雖然有違科學精神,但不少人選擇不發聲。”蘭峰對記者說。

2009年,蘭峰跟隨斯坦福大學的導師從事心臟移植干細胞的分子影像學研究。通俗來講,就是通過醫學影像設備“跟蹤”移植入人或動物體內的干細胞,觀察它們會發生什么變化。

“當時采用的是領域里的主流觀點,默認選擇了‘c-kit+’做‘種子細胞’,這確實帶來了副作用。因為這一細胞在動物模型體內分化的結果大部分是陰性的,給驗證工作帶來了困擾。”蘭峰回憶,“一面投入時間精力,一面遭到質疑,不僅要向審稿人解釋研究的合理性,作為年輕的科研工作者,也會陷入自我懷疑。”

就在蘭峰焦慮之時,安維薩實驗室內部傳來消息,隱晦地提示“c-kit+”細胞的可靠性存疑。“既然前提基礎不確鑿,我們干脆把‘種子細胞’換成了胚胎來源的心臟干細胞,修改了研究模型,幾經周折,文章最終得以發表。”蘭峰說,此后實驗室總結經驗,認為使用“c-kit+”細胞和相關模型進行研究非常低效,于是把“種子細胞”的選擇轉向了體外的多潛能干細胞。“這種原始的萬能種子在培養皿中可以無限擴增,還能轉化為心臟細胞、神經細胞等,研究變得順利起來。”

對于蘭峰這樣能夠接觸到國際前沿技術的基礎研究者來說,可以選擇繞開存疑的基礎支撐數據以減少損失。“但那些臨床醫生和剛接觸這一領域的科研人員,從某種意義上說就是受害者。他們只能下載文獻,在‘權威’的基礎上展開研究,盡管執行得很棒,但是基礎錯了,非常可惜。”蘭峰作為北京市干細胞臨床研究專家委員會委員和眾多基金雜志的評審人,在審稿時會對這些研究者提出一些建議,比如指出“c-kit細胞”有爭議,附上可供參考的文獻。

“前沿科學的研究結果不容易即刻被證實或證偽,歷來是學術造假的重災區。偽造實驗數據是最不能容忍的學術不端行為。”北京協和醫院、一位不愿具名的長期從事干細胞轉化的醫生向記者表達憤慨,“如果造假者是學術權威,發表的錯誤論文也就越多,造成的損失也會越重。”

對于證偽,學術圈里很少有人專門開展這類工作。“工作難度大,需要花費的時間長。如果與自己的研究方向不相關,沒有必要投入這么大的成本。證偽性價比太低,不劃算。”蘭峰認為,撤稿事件之后,用這類干細胞進行的研究或多或少會受到影響。未來的研究可能產生很大的轉向,以減少浪費和不必要的投入。“但需要強調的是,國內在這一領域的國家級研究框架設計是沒有問題的。”

心臟再生醫學還有很多路可走

撤稿事件在國內引起軒然大波。有評論認為,中國也是心臟干細胞研究“狂熱的跟風者”。更有言論直指,學術造假的根本原因是某些專家學者缺乏質疑和求真的科學精神,在于學術圈本身的“山頭主義”,在于部分科研工作者自身的隨波逐流。

事實上,早在2014年,中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員周斌的研究已經打破了沉默。該團隊發表的研究報道指出:成年小鼠心臟中的“c-kit細胞”幾乎從未產生新的心肌細胞。當時有專家指出,周斌團隊的研究方法因使用熒光標記物破壞了“c-kit”細胞的再生能力。于是,周斌團隊改用了新的研究方法。他們不再對“c-kit細胞”進行標記,而是對非心肌細胞、新產生的心肌細胞和現存的心肌細胞進行不同的熒光標記。這種方法更寬泛,可以覆蓋干細胞群體,而不是專門針對“c-kit細胞”。實驗結果也表明,雖然非心肌細胞在小鼠胚胎中產生心肌細胞,但是不會在心臟中產生新的心肌細胞。

“我反對說科研人員‘跟風’,大多數人不會故意去‘跟風’,整個研究群體也不是想象中那么糟糕。”首都醫科大學附屬北京安貞醫院教授蘭峰強調。

心臟干細胞是一個很寬泛的研究領域,有一大批科學家在對不同環節的不同問題開展研究。蘭峰告訴記者,他有一位朋友研究心臟干細胞移植后存活情況,其研究目的是使移植后的心臟干細胞在心臟中更加“堅強”,提高移植后的存活率。其之前也使用過“c-kit細胞”,確實走了彎路。但他換了另外一種細胞也重復了保護移植細胞的效果,仍有成果不斷發表。“不能因為使用過‘c-kit細胞’就否定他在細胞保護方面的工作。”

“心臟干細胞研究是人類的夢想。”蘭峰介紹,長期以來,學界認為,在哺乳動物中兩類細胞不可再生,一類是神經元,另一類就是心肌細胞。而再生醫學最難再生的也是大腦和心臟。

近二三十年陸續有報道進展,但大部分研究是在動物模型中開展的。直到1992年,神經領域研究發現,皮質和腦區的相關細胞有一定的再生能力。而心臟領域的突破在2000年前后。當時,安維薩在移植了女性心臟后因心衰去世的8位男性尸檢樣本中發現,他們心臟里竟然有少量的y染色體的增殖細胞,這些細胞包括血管和心肌。然而,女性供體的心臟只能包含x染色體的細胞,這說明這些細胞并不是供體心臟產生的。這意味著y染色體的心肌細胞是由這些男性自身的骨髓干細胞發育來的。這一研究2002年發表在《新英格蘭醫學雜志》上。“這一發現打開了一扇窗,提示了一個方向,大家都開始投入研究,骨髓和心臟原位來源的干細胞會不會變成心肌細胞?”蘭峰說。

到了2006年,日本學者山中伸彌將人和動物的皮膚細胞轉變為多能干細胞。這一發現改變了人類細胞的來源,也因此獲得了諾貝爾獎。“這意味著,我們能在培養皿中得到自己的心肌細胞。所以說,心臟再生醫學還有很多路徑可以走。”蘭峰介紹,“心臟里有一群‘種子細胞’,它們都有不同的名字,學科術語統一叫作‘心臟原位細胞’。‘c-kit細胞’是其中之一,雖然它被證實無法再生心肌細胞,但可以分化為其他細胞。應該讓種子萌芽,而不是掐滅希望,也就是保護研究潛在的可能性。投入也是有價值的,這能為后續的再生醫學治療提供基礎。”

前述不愿具名的從事干細胞轉化研究的醫生則表示,成體哺乳動物體內是否存在心臟干細胞仍處在爭議階段,并沒有定論。干細胞治療心臟疾病是一個很大的領域,此刻否認干細胞治療心臟疾病為時尚早。我們只能證實已有東西可能不存在,但無法證明未知的東西不存在。

蘭峰強調,對于造假,業界是零容忍的。“造假有違學術道德,破壞秩序,影響公平。如果不加以懲罰,就是對錯誤行為的變相鼓勵,破壞性極大。百家爭鳴、公平競爭才是理想的科研環境。”

科研誠信不容“心機”

新華社記者 黃堃

美國哈佛大學醫學院近日宣布,曾在該機構任職的皮耶羅·安韋薩有31篇論文存在造假問題,已通知相關期刊撤稿。目前還不清楚這些論文發表在哪些期刊上,除了已撤稿的《循環》外,英國著名醫學期刊《柳葉刀》曾發表簡短聲明,對哈佛大學醫學院調查安韋薩論文造假表示“關切”。安韋薩在心肌上動的“心機”終被揭穿,警示科研人員靠造假可能一時得意,但不可能永遠欺騙所有人。

如果安韋薩的31篇論文被全部撤回,將使得他在“撤稿觀察”網站上的排名中一躍進入全球前20名。“撤稿觀察”是專門關注學術界撤稿的網站,根據其統計,撤稿最多的是日本麻醉研究者藤井善隆,共有183篇論文被撤,排第二的德國人約阿希姆·博爾特也在麻醉行業,有96篇論文被撤。

從數量上看,安韋薩不算最多,卻引起巨大震蕩,主要還是因為他聲稱的研究成果曾被認為開創了一個新領域。全球許多地方的科研人員都按照安韋薩的描述,將大量資源投入到利用干細胞修復心臟的研究中。

比如美國國立衛生研究院設立了多個研究項目,都讓安韋薩負責推進。這些項目所浪費的資金從一起官司上可見一斑,2017年,美國國立衛生研究院起訴安韋薩等人欺詐性獲取研究資金,安韋薩曾供職的布里格姆婦女醫院為此同意支付1000萬美元。

中國也有許多研究人員被誤導,在中國知網上搜索心臟干細胞、心肌修復等關鍵詞,可以找到大量論文,其中不乏直接引用安韋薩研究結果的文章。如今安韋薩自己的論文被撤稿,相關研究領域隨之破滅,“建筑”在其上的論文也就成了被浪費的智力、時間和金錢。

在科學上開創一個新領域是極為難得之事,諾貝爾獎往往青睞此類成果。比如同在生物學方面,日本科學家山中伸彌因培育出誘導多功能干細胞(iPS細胞)而獲得2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

但也有人鋌而走險,比如日本曾經的“學術女神”小保方晴子,聲稱研究出可與iPS細胞媲美的“萬能細胞”——STAP細胞,這曾被認為可能開辟一個全新的研究方向。但她供職的日本理化學研究所在2014年認定其成果存在“捏造”和“篡改”,相關論文也被撤稿。

中國的韓春雨撤稿事件飽受關注,也是因為其論文中所稱的基因編輯技術NgAgo比現有技術精準度更高,具有在基因編輯領域掀起新浪潮的潛力。但由于論文結果無法被同行重復,在2017年被《自然》撤稿。

在學術界,因一篇開創性的論文而獲得巨大聲望,隨后又因撤稿而名聲掃地的情況已經屢見不鮮。從發表到撤稿的時間,既有小保方晴子那樣只隔了幾個月的,也有安韋薩這樣等了10多年的,但最后都會真相大白。

現代科學的根基是實驗和可重復,安韋薩的案例再一次給科研人員提出警示,造假終究會被發現。正如那句名言所說:你可以一時欺騙所有人,也可以永遠欺騙某些人,但不可能永遠欺騙所有人。

干細胞研究發展方向不會變

□大連醫科大學附屬第一醫院副院長、備案干細胞臨床研究機構負責人 劉晶

干細胞的臨床和基礎研究在全球范圍內轟轟烈烈地開展了十幾年,取得了很多引人矚目的進展,相關成果也3次獲得諾貝爾獎。哈佛撤稿事件發酵至今,輿論中有許多聲音,對心臟干細胞乃至整個干細胞研究領域進行了否定。這不禁讓我想到了2016年的魏則西事件,當時輿論中不乏否定免疫療法的聲音。但作為一種治療手段,免疫療法真的無效嗎?今年的諾貝爾生理學和醫學獎恰恰就授予了發現負性免疫調節治療癌癥(即免疫療法)的美國和日本科學家。

回看歷史,這并非干細胞研究領域第一次造假,其他領域也發生過這樣的現象,并不是一個孤立的科學負面事件。例如,2005年韓國科學家黃禹錫干細胞研究造假形成世界性丑聞,2014年日本理化研究所研究員小保方晴子涉嫌學術造假,導師一個辭職一個自殺。這些事件,可能和科學研究中的急功近利相關。在經費壓力、晉升壓力、生存壓力之下。有些研究者為了快速取得所謂的“突破性”進展鋌而走險。造假可能會在一段時間影響一些人,甚至是一個學科。但那些經臨床研究證實了安全性、有效性的干細胞療法不應該,也不會被否定。

必須指出,干細胞研究一直在各種不同聲音的環境中持續發展。幾乎每年均有突破性進展涌現,也促使各國從政府層面加強了科研投入。從發展的眼光看,干細胞研究具有理論上的可行性,必將對生命科學和醫學產生深遠影響。但其具體研究過程,包括對細胞來源的探索,將會是一個比較長期的過程。一些研究在數據、質量上的問題,會滯后和干擾干細胞研究的健康發展,但不會對發展方向產生根本性的改變。

干細胞作為一項實用的技術應用于臨床,首先要解決安全性和有效性問題,在此基礎上才有可能探討其機制研究。目前,我國相關法律法規要求醫療機構依法依規開展干細胞臨床研究,這一舉措十分務實。但在自媒體時代,許多小的研究成果在很短時間內便被賦予了“神圣”的作用,很多尚未備案的醫療機構經常宣揚其所謂的干細胞“突破性”進展。這些逾越法規的做法,可能會埋下巨大隱患。所以,要加強對干細胞臨床研究備案體系的監管,杜絕造假事件重演。

總體上,我對干細胞的未來充滿希望。目前,在細胞種類、機制上,各國學者都在積極地探索,十幾年的研究也已證實大部分的干細胞技術是有效的。干細胞研究其實是一個不斷突破、不斷反思、不斷修正的過程,這也是科學研究的本質。研究者更要不浮躁、不氣餒,堅信科學總是在否定中不斷前行。

對學術不端須警鐘長鳴

□北京協和醫學院生命倫理學研究中心研究員 張迪

本次事件提示我們必須警惕科研不端行為的出現。結合現有研究,我國還存在如下問題:

首先,盡管現有科研評價體系具有較好的可操作性和公平性,如發表文章數量、影響因子、科研基金數量、獲獎情況等,這些因素與職稱、待遇掛鉤,通過給科研人員施加壓力推動科學進步。但同時,過度關注科研成果的量化,缺乏差異化、多元化管理和評價機制,難免會致科研人員通過科研不端行為謀求自身利益,走向不良結局。此外,在利益驅使下,一些國內外學術期刊只收錢,而不過問科研誠信,導致一些低質量甚至是錯誤的科研成果被發表。

其次,科研管理雙軌制。一方面,我們通過模擬市場經濟的做法,如項目招標和評審制度等,引入競爭機制;另一方面,由于科研評價的非市場性與科研的非營利性,在現有評價體系下,尚未適應市場機制的科研人員不得不跑項目、求創收,從而為科研不端行為留下空間。

再次,盡管近些年高校和其他科研機構對于科研誠信教育逐步重視,但多限于道德說教。一些科研機構和行業協會成立了科研誠信辦公室或委員會,但在調查中缺乏獨立性或存在“家丑不可外揚”的心態,無論從調查結果的公布還是處罰力度上都難以起到警示他人的作用。從國家立法層級上看,存在對科研不端行為界定不一、覆蓋范圍不全、法律責任規定不統一、部門之間各自為政等問題。

針對科研不端行為,可借鑒國外已有經驗。比如,在法律文件中統一科研不端行為的定義、完善科研不端行為的處罰措施,將嚴重科研不端行為入罪;在國家層面建立統一的科研誠信檔案,并將其與項目申請和論文發表等關聯;加強對大學生和青年科研人員的科研誠信教育。總之,科學共同體必須堅守科研誠信,對科研不端行為進行應有的處罰,以促進科研的良性發展。


2018年11月14日

探索之門關閉了嗎丨心臟干細胞研究深度調查
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